Weil er der Neffe von Dorothea Maria und der Enkel von Wolfgang von Zweibrücken war, erbte Johann Friedrich von Pfalz-Neuburg den Titel als Pfalzgraf und Herzog von Hilpoltstein. 1624 heiratete er Sophie Agnes von Hessen-Darmstadt und zusammen lebten sie in Hilpoltstein. Da sie keinen Sohn mehr hatten, der ihnen hätte nachfolgen können, wurde Hilpoltstein nach ihrem Tod wieder von Neuburg aus regiert.